"Jak genetyka kształtuje medycynę przyszłości – wyzwania i szanse"

Musimy na to spojrzeć w ten sposób, że współczesna genetyka przeniknęła do różnych specjalności medycyny: jest w okulistyce, psychiatrii, nefrologii, gastroenterologii, diabetologii, także w tych węższych specjalnościach. Trzeba więc się tego uczyć. A ponieważ rozwija się bardzo dynamicznie, w związku z powyższym trzeba się uczyć całe życie.

Genetyka pomoże leczyć choroby, o których kiedyś nam się nie śniło.

Nie myślałem, że „utknę" w laboratorium [śmiech]. Młodsi koledzy dalej się śmieją, bo ja, gdy tylko mam czas, ubieram fartuch, rękawiczki i mieszam w probówkach, pipetuję, obsługuję maszynę do sekwencjonowania, hoduję komórki. To nie przystoi w moim wieku, myślę.

Dzień dobry państwu. Jestem lekarzem i tak się zawsze przedstawiam, ponieważ jestem specjalistą pediatrii. Pierwsze kilkanaście lat mojego życia zawodowego spędziłem w klinice pediatrycznej, ale również jestem genetykiem klinicznym. W tej chwili mam kilka funkcji, po części wynikających z mojego wieku, powiedzmy. Kieruję Zakładem Biologii Molekularnej i Genetyki Klinicznej Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego i również Zakładem Diagnostycznym Diagnostyki Biochemicznej i Molekularnej Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie. Obecnie pełnię również funkcję kierownika Katedry i Zakładu Medycyny Sądowej w Krakowie.

Wie pan, była piękną nadzieją na dobrze rozwijającą się naukę. Brakowało narzędzi. Ja maturę zdawałem w siedemdziesiątym siódmym roku ubiegłego wieku. Ponieważ interesowałem się biologią, więc mnie fascynowała. Warto pamiętać, że zaledwie dwadzieścia jeden lat wcześniej, w latach pięćdziesiątych, genetyka w Polsce przez pewien czas nie istniała. Obowiązywała sowiecka doktryna, która była zupełnie fałszywa i negowała ówczesne osiągnięcia genetyki. To był taki dodatkowy smaczek, bo niektóre dzieła naukowe czytało się niemal jak kryminały. Myślę, że już na studiach zacząłem pracować, na ostatnim roku. Byłem w pełni zdecydowany na genetykę. Pamiętam szacowną komisję, która przyjmowała mnie na stanowisko asystenta po stażu podyplomowym. Gdy mnie spytali, kim chcę być, powiedziałem: "genetykiem molekularnym". Zapadła cisza, ponieważ to słowo było nowe w owym czasie.

To był osiemdziesiąty trzeci.

W medycynie to bardzo dużo.

Staram się to przekazywać moim studentom. Na szczęście obecne programy licealne z biologii w tej chwili już przekazują sporo wiedzy. Natomiast prowadzę zajęcia na pierwszym roku i ubolewam, ponieważ wiele problemów genetycznych staje się łatwiejszych do zrozumienia przy pewnym doświadczeniu klinicznym. Powiedzmy od trzeciego roku, kiedy pojawia się kontakt z pacjentami, kluczowa pozostaje dalej pediatria. Co ciekawe, genetyków klinicznych w Polsce jest niedużo, poniżej setki, a wielu z nich ze swojej specjalizacji wywodzi się z pediatrii, ponieważ w owych czasach — mówię o latach dziewięćdziesiątych czy początku obecnego wieku — część chorób genetycznych można było poznać tylko przez obserwację, przez kontakt z pacjentami w wieku pediatrycznym, z racji letalności, czyli po prostu śmiertelności tych chorób. Naturalnie to się zmienia i myślę, że o tym będziemy rozmawiać.

Utrudniła. Co mówię uczciwie, ponieważ... Porozmawiajmy o kardiologii. W tej chwili wśród przyczyn chorób serca, przejawiających się przerostem czy niewydolnością serca są genetyczne kardiomiopatie. Niestety nie mamy jednego genu, tylko kilkadziesiąt odpowiedzialnych za taki stan. Powoduje to, że klinicysta, kardiolog, musi nauczyć się identyfikować tych chorych. Musi wrócić do tego, o czym uczę na pierwszym roku: że trzeba zbierać wywiad rodzinny, zapytać, co się działo wśród pokolenia rodziców, dziadków., czy ta choroba nie przenosi się w rodzinie? Genetyka kliniczna w swojej istocie identyfikuje chorobę najczęściej występującą w rodzinie. I to jest bardzo ważne. W odróżnieniu od wielu innych specjalności medycznych, gdzie pacjent zgłasza się z konkretnym problemem, na przykład z biodrem do wymiany albo z zamkniętym naczyniem wieńcowym serca, które wymaga plastyki, aby zapobiec niewydolności krążenia. Musimy na to spojrzeć w ten sposób: współczesna genetyka przeniknęła do różnych specjalności medycyny: jest w okulistyce, psychiatrii, nefrologii, gastroenterologii, diabetologii, także w tych węższych specjalnościach. Trzeba więc się tego uczyć. A ponieważ rozwija się bardzo dynamicznie, w związku z powyższym trzeba się uczyć całe życie.

Cały rozwój współczesnej genetyki jest oparty na postępie w dziedzinie, którą czasem nazywa się biotechnologią, ale może jest to określenie za bardzo „firmowe". Otóż w ciągu ostatnich kilkudziesięciu lat powstały narzędzia do badań molekularnych. Termin brzmi skomplikowanie, ale jest bardzo prosty. Rozumiemy przez to taki sposób przeprowadzenia badania laboratoryjnego, gdzie analizujemy cząsteczki. W odróżnieniu od oznaczenia poziomu cukru we krwi albo liczby krwinek czerwonych w morfologii, tutaj przyglądamy się indywidualnym cząsteczkom. Dla genetyka to przede wszystkim DNA, ale czasem RNA, białko czy enzym, a więc aktywność takiego białka. Szukamy czegoś, co odbiega od normy, co potrafi wyjaśnić nam przyczynę choroby albo potrafi zidentyfikować osobę, która przenosi tą chorobę, a sama nie ma objawów. To są dwa różne momenty, bo pamiętajmy o tym, że w przypadku wielu chorób dziedzicznych jest tak, że skłonność do tej choroby wynika z nosicielstwa. Proste tłumaczenie: mamy po dwie kopie każdego genu i dla wielu chorób jedna sprawna kopia wystarczy, żeby zachować zdrowie. Niestety, jeżeli oboje rodzice przekazują niesprawną kopię, pojawia się choroba. Wracając do badań molekularnych. Te narzędzia tak się rozwinęły, że bardzo często zaczęły być wykorzystywane w innych dziedzinach nauk medycznych. Jako przykładu użyję mikrobiologii. W tej chwili identyfikuje się szczepy bakteryjne bardzo szybko pod względem oporności na niektóre z antybiotyków, stosując metody molekularne, czyli bada się ich materiał genetyczny, sprawdzając obecność genów oporności. W chorobach zakaźnych mówimy, że pacjent został wyleczony z wirusowego zapalenia wątroby typu C, jeżeli ten wirus zniknie z krwioobiegu i sprawdzamy to stosując właśnie metodę molekularną, czyli oznaczając i nie wykrywając materiału genetycznego wirusa. Nawet w zakażeniach, w których się nie da całkiem wyeliminować, jak zakażenie HIV 1, czyli wirusem niedoboru odporności, mówimy, że terapia jest skuteczna, jeżeli liczba kopii wirusa we krwi spadnie poniżej konkretnego poziomu wykrywalności. Monitorujemy leczenie, stosując metody molekularne. Tak samo możemy monitorować wyleczenie białaczki, obserwując zanik komórek białaczkowych To oznacza, że metody molekularne weszły do powszechnego użytku. Natomiast genetyka kliniczna ma inny punkt wyjścia, jakim jest rozpoznanie choroby i jej potwierdzenie metodami molekularnymi. Przez pół wieku opierano to na podstawie wyglądu pacjenta, ewentualnie na podstawie parametrów tradycyjnych, biochemicznych, laboratoryjnych, jak wysoki poziom cholesterolu czy brak jakiegoś białka. My to nazywamy badaniami fenotypowymi, ale w tej chwili myślę, że już wkrótce coraz większą rolę będą odgrywać badania molekularne, bo tak jest najszybciej, będzie najtaniej i najsprawniej.

Już wyjaśniam. Przychodzi pacjent z ropnym zapaleniem spojówek. Tradycyjne postępowanie, rozpoczyna się od pytania, czy nie ma alergicznego podłoża, czy pacjent nie był w rejonie Azji czy Afryki, gdzie występują chlamydie dające takie zakażenia. Pojawia się również pytanie, czy to nie jest jakieś zakażenie swoiste, wynikające na przykład deficytu odporności u tego pacjenta. Tradycyjnie robi się posiew mikrobiologiczny, ale na wynik trzeba zaczekać tydzień. Owszem, dostarczy informacji o wrażliwości tego patogenu na antybiotyki, ale od kilku lat rozwijane są szybkie testy molekularne, które pozwalają na wykrycie materiału genetycznego bakterii najczęściej wywołujących to zakażenie, a wynik można uzyskać na drugi dzień. To wciąż raczej przyszłość. W Polsce nie słyszałem, żeby to było już użytkowane na co dzień, ale to oznacza, że dzięki technikom molekularnym będzie można bardzo przyspieszyć proces diagnostyczno-leczniczy, co oczywiście dla narządu wzroku ma zasadnicze znaczenie, bo jaglica, o której wspomniałem w kontekście tych endemicznych zakażeń w rejonie basenu Morza Śródziemnego, pozostaje dalej najczęstszą przyczyną ślepoty na świecie.

Może zacznijmy od prokreacji, która kończy się pediatrią.W Polsce funkcjonują powszechne programy badań przesiewowych, w których coraz częściej używa się technik molekularnych. Na początku, aby wykryć fenyloketonurię, oznaczano poziom tego aminokwasu w kropli zasuszonej krwi pobranej od dziecka po urodzeniu. Podwyższony wynik sugerował podejrzenie fenyloketonurii. Było to podejście zbliżone do badań przesiewowych w kierunku niedoczynności tarczycy, gdzie oznacza się podwyższony poziom hormonu tyreotropowego. W przypadku mukowiscydozy, która została włączona do panelu badań przesiewowych w Polsce i Europie, , technika oznaczania trypsynogenu jest bardziej złożona. Trypsynogen to białko uwalniane z trzustki, którego nie powinno być, niestety mało swoiste. Poszukuje się najczęstszych mutacji w wypadku podwyższonego poziomu trypsynogenu metodami genetycznymi. Koszty tych badań systematycznie spadają, więc można spodziewać się, że wkrótce diagnostyka będzie opierała się głównie na analizie genetycznej wykonywanej z tej samej kropli krwi zasuszonej na bibule. To znaczy tak naprawdę bierze się ich sześć, żeby można było powtórzyć test. I do czego zmierzam? Od kilku lat w Polsce, jako drugi czy trzeci kraj w Europie, wprowadzono do panelu przesiewowego test w kierunku rdzeniowego zaniku mięśni (SMA). To bardzo ciężka choroba i należy podkreślić, że badania przesiewowe są uwarunkowane ekonomią systemu ochrony zdrowia. Ten test nigdy nie zostałby wdrożony do użytku, gdyby nie pojawiły się realne możliwości leczenia tej choroby. W badaniach przesiewowych kluczowe jest bowiem to, aby za wczesnym wykryciem szła skuteczna interwencja, czy to w postaci efektywnej terapii hormonów tarczycy przy niewydolności, diety w fenyloketonurii, czy nowoczesnych terapii w rdzeniowym zaniku mięśni takich jak terapia genowa albo inne nowoczesne metody, które pozwalają zapobiegać postępowi choroby, np. terapia niskocząsteczkowymi związkami albo RNA, które pozwalają przetrwać neuronom ruchowym. To dygresja. Mówimy do studentów medycyny. Mam nadzieję, że te szczegółowe przykłady nie są zbyt trudne dla nich, ale…

Sprawdzą sobie w Wikipedii.

Dokładnie.

Zapobiec ciężkim następstwom na przykład. Z punktu widzenia pacjenta, każdy z nas w pewnym momencie jest pacjentem, choćby kiedy ząb boli albo ósemka rośnie, warto wspomnieć o tak zwanych konsumenckich testach genetycznych, testach molekularnych dostępnych w Polsce i bardzo modnych w wielu krajach, które są adresowane do populacji ogólnej. Każdy jest pacjentem, prawda? Czasem ten pacjent w ogóle nie jest chory, ale chce sobie zrobić takie badania genetyczne. To jest największy problem w genetyce klinicznej. Skala tych testów jest ogromna. Według rejestrów amerykańskich wszystkich testów genetycznych jest dwieście tysięcy. Aż trudno w to uwierzyć. A testy konsumenckie stanowią większość z nich. Przykładem może być startup, który nazywał się 23andMe od liczby chromosomów.Badanie polega na pobraniu wymazu, wysłaniu pocztą do firmy, płaci się sto, potem sto dziewięć dolarów. Na wyniku badania otrzymuje się spis, który wskazuje warianty genów i potencjalne ryzyko na co się zachoruje lub nie. Problem polegał na tym, że wyniki trafiały do osoby nieprzygotowanej, która nie otrzymywała porady czy wyjaśnienia, o co chodzi z tym ryzykiem zachorowania. Pacjent miał tylko informację, że ponieważ ma wariant APOE4, to ma zwiększone ryzyko wcześniejszej choroby Alzheimera, ale bez wyjaśnienia, co z tym zrobić. Reakcje na takie wyniki bywają różne - czy wziąć dużo pożyczek i udać się dookoła świata i zniknąć? To są sprawy, na które każdy inaczej reaguje, przeważnie w efekcie swojego poziomu wiedzy i samoświadomości. Testy konsumenckie zapewne pozostaną na rynku, ale genetyka kliniczna zajmuje się przede wszystkim osobami, które mają problemy zdrowotne. Działa podobnie jak inne dziedziny medycyny – odpowiada na konkretną potrzebę pacjenta. Genetyka kliniczna obejmuje diagnostykę chorób, diagnostykę nosicielstwa, diagnostykę prenatalną, ukierunkowanie leczenia. Genetyk kliniczny zawsze pracuje w zespole specjalistów innych dziedzin. W pediatrii będzie to np. logopeda, czasem chirurg, ortopeda, psycholog. Wszystkie te elementy muszą zostać uwzględnione w planowaniu leczenia. A jednocześnie to genetyk kliniczny jako pierwszy jest tym nośnikiem złych informacji. Dlatego jest szkolony w tym, jak rozmawiać z pacjentami czy ich rodzinami, bo musi przekazać nieprawidłowy wynik. Powinien też w miarę na bieżąco znać możliwości leczenia, konsekwencje choroby: co się stanie za ileś lat, czy to dziecko będzie mówić, czy pójdzie do szkoły, czy założy rodzinę? Od tego zależy los nie tylko chorego, ale również jego najbliższych.

To nie są zagrożenia, to są raczej perspektywy. W genetyce jest tak, że w tej chwili bardzo potaniała analiza całego genomu człowieka, nie tylko tych części kodujących. Badania całogenomowe obecnie to koszt rzędu siedmiuset-ośmiuset euro. Taki dobry jakościowo wynik wymaga około tygodniowej analizy, żeby go poprawnie zinterpretować. I jednocześnie bardzo dużo się możemy dowiedzieć. W testach komercyjnych widać to już wyraźnie - mam studentów, którzy posiadają wyniki badania całego swojego genomu. Problem polega na tym, że nie ma kto tego objaśnić. No i tu wkracza sztuczna inteligencja. W tej chwili już są narzędzia oferowane przez producentów sprzętu i odczynników do całogenomowego sekwencjonowania, które na podstawie baz danych potrafią wspierać interpretację wyników. Co ciekawe, te bazy coraz częściej przestają być w pełni ogólnodostępne i stają się „prywatne", pod kontrolą różnych konsorcjów. Mimo to pozwalają wytypować coś w rodzaju trajektorii, tak bym to nazwał.

Ogarnie to, proszę pana. Średni wynik ujawnia trzy miliony różnych wariantów genetycznych. Wiele z nich nie ma znaczenia czynnościowego. Pojedyncze mogą być mutacjami chorobotwórczymi. Jeżeli ktoś nie trafił na badanie przez poradnię genetyczną, to zakładam, że raczej w rodzinie nie ma rozpoznanej choroby, tylko zrobił to przez ciekawość. W takim przypadku pojawia się potrzeba poprawnej interpretacji. Przeanalizowanie tylu zamian nukleotydowych czy różnej liczby kopii segmentów genów, bo takie mamy podstawowe dwa typy mutacji, wykracza poza możliwości jednej osoby. Zwykła baza zmienności genomu człowieka z adnotacjami dotyczącymi ewentualnych skutków czynnościowych, czyli chorób albo cech, w tej chwili zajmuje koło 28 gigabajtów. Wiem, bo co jakiś czas odświeżam tą bazę i muszę wgrać nową wersję. Oczywiście, nie jestem w stanie tego przeczytać, tym bardziej, że posługujemy się tu czasem ośmio-, dziewięciocyfrowymi numerami, które indeksują. Mówimy na przykład, że w pozycji 123 876 211 zaszła zmiana z C na T. Tego nie da się ogarnąć ręcznie, ale sztuczna inteligencja jest znakomicie do tego przygotowana i te narzędzia są coraz lepsze. Pojawiają się tzw. polygenetic scores, czyli wskaźniki ryzyka budowane na podstawie kombinacji wielu parametrów wynikających ze zmian nukleotydowych. I one są coraz dokładniejsze. I to jest przyszły kierunek. Pozostaje pytanie, czy pozostaną w obszarze zastosowań konsumenckich, czy też sięgną po nie na przykład firmy ubezpieczeniowe do wyceny kosztów ubezpieczenia zdrowotnego? Naturalnie nie w Polsce.

Oj wejdzie, wejdzie prędzej czy później.

Były takie koncepcje. We Francji dokładnie przebadano osiem tysięcy osób, a niemal całą populację objęto badaniami w Estonii chyba. Uzasadniano to tym, że dzięki takim danym farmaceuta, wydając lek w aptece, może sprawdzić, oczywiście nie genom swojego pacjenta, ale odpowiednie informacje, że na przykład ten lek będzie metabolizowany za wolno i spowoduje objawy niepożądane albo będzie szybko metabolizowany i nie będzie działał. Nazywa się to farmakogenomiką. Jest tradycyjna. Takie badania wykonujemy już od dawna w sposób bardziej ukierunkowany, usługowo.

Tak. To pierwsze założenie nie jest niczym abstrakcyjnym, bo przecież musi nauczyć się biochemii czy podstaw hematologii. Sam interpretuje wyniki, które zleca choremu, więc w naturalny sposób powinien nauczyć się interpretować również wyniki genetyczne. A będzie też działać w zespole. Głównie chodzi o to, żeby potrafił zidentyfikować osoby, które wymagają dogłębnego zbadania genetycznego. Od czasu do czasu, choć ja teraz rzadko widuję pacjentów, raczej uczestniczę w konsultacjach, trafiają do nas osoby w ramach zespołów chorób rzadkich. To taki program był Ministerstwa Zdrowia, który funkcjonuje całkiem sprawnie. I muszę powiedzieć, że często trafiają tam dorośli ludzie, nawet w zaawansowanym wieku, którzy połowę swojego życia spędzili w różnych gabinetach lekarskich, specjalistycznych, co nie dało im odpowiedzi, na co chorują. A genetyk by od razu zadałby pytanie: „A co z ich potomstwem?" Bo jeżeli to była choroba genetyczna, to może ci pacjenci nie wiedząc o tym, przekazali na przykład cechę takiej rzadkiej choroby swoim dzieciom. Nie mówiąc o tym, że w niektórych przypadkach są dostępne metody leczenia, czasem całkiem proste.

Mhm.

Mamy taki wspaniały, internetowy, ogólnie dostępny katalog - OMIM, czyli Online Mendelian Inheritance in Man. Mam nadzieję, że ta strona nie zniknie, bo ja korzystam z niej parę razy [śmiech] dziennie. Muszę przyznać, że to niezwykle cenna encyklopedia o wszystkich genach człowieka i fenotypach, czyli cechach chorobowych. Natomiast problem polega na tym, że jest bardzo duża nierównowaga. Z jednej strony mamy choroby stosunkowo częstsze, dla mnie to właśnie ta mukowiscydoza czy fenyloketonuria, rdzeniowy zanik mięśni, choroba Duchenne'a. Formalnie z punktu widzenia WHO czy Europejskiej Agencji Medycznej są to rzadkie choroby, bo występują rzadziej niż raz na dwa i pół tysiąca osób w populacji. W praktyce jednak spotykamy je dość często, bo trafiają do wyspecjalizowanych poradni. Tam nie każdy wchodzi z ulicy, jak w przypadku zapalenia uszu czy migdałków. To są osoby, które są podejrzewane o te choroby. Z drugiej strony są choroby ultrarzadkie, takie, gdzie na świecie opisano cztery albo pięć rodzin. I genetyk kliniczny też musi to zidentyfikować. Czasem robiąc listę wykluczeń, ale ostatecznie musi to poprawnie zidentyfikować. Dla mnie osobiście olbrzymie wyzwanie to optymalizacja tego procesu diagnostycznego. Mamy ograniczone zasoby finansowe na te porady, mamy dyrekcję szpitali nad sobą, mamy rozliczenia. Nie można każdemu od razu wykonać sekwencjonowania całego genomu czy choćby całego egzomu, czyli tych części kodujących białka. Czasem udaje się trafić szybciej wykonując badanie celowane. Takim ideałem, gdy rozmawiamy z koleżankami, z kolegami genetykami, jest to, kto szybciej zrobił skuteczną diagnozę, potwierdzoną odpowiednim testem.

Nie pełnię funkcji administracyjnych, ale mi się wydaje, że podstawowym oganiczeniem jest dostępność. Poradni genetycznych jest niewiele i czasem pacjenci czekają, czasem mają trudność z dostaniem się ramach NFZ-u. Więc, jedna rzecz dostępność, druga – narzędzia. Wiem, że moje koleżanki i koledzy, wszyscy korzystają z nowoczesnych narzędzi. Tu nie mam żadnych zastrzeżeń, a rozwój internetu dostarczył nam niesamowitych narzędzi w tym zakresie. Ja osobiście dokonuję własnoręcznych analiz tych wyników molekularnych, wliczywszy sekwencjonowania nowej generacji, dlatego właśnie liczę na wsparcie przez sztuczną inteligencję i przez różne algorytmy, które szalenie ułatwiają, skracają czas znalezienia mutacji bądź wykluczenia jej istnienia. Kiedyś zajmowało to ponad tydzień i wymagało przeszukania wielu dostępnych baz danych, a jako nauczyciel akademicki mam do nich darmowy dostęp. Korzystam z nich w pracy niekomercyjnej, ale widzę, że te komercyjne narzędzia potrafią obecnie to wszystko zrobić znacznie szybciej i bardzo sprawnie.

Mhm.

Szansę ma każdy, ale nie każdy zachoruje.

Oj fantastyczną. To tak poszło do przodu. Ja też trochę się tym zajmuję - nazywa się to onkologią precyzyjną. Może nie, wróćmy do genetyki klinicznej. Pewna grupa chorób nowotworowych jest dziedziczna w sensie skłonności do zachorowania. Dziedzicząc taką mutację, penetracja, czyli ryzyko ujawnienia się mutacji w postaci nowotworu, z reguły jest mniejsze niż sto procent. Można przeżyć całe życie mając mutację BRCA1, u mężczyzny nie rozwinie się rak piersi ani rak jajnika. Jeżeli jest się kobietą, to to ryzyko nie przekracza 60-70 procent. Jeśli jednak w rodzinie było kilka takich przypadków, genetyk kliniczny, analizując rodowód i zbierając wywiad rodzinny, od razu kieruje na badanie w kierunku mutacji, które są odpowiedzialne za rodzinne występowanie takiego nowotworu. Ale to jest co najwyżej kilka procent nowotworów, ponieważ one mają to do siebie, że sama pierwotna mutacja genu supresorowego nowotworu, takiego jak BRCA1 albo BRCA2 nie jest deterministyczna. Muszą się pojawić kolejne mutacje wtórne, a przynajmniej druga kopia tego genu musi być uszkodzona i to jest kwestia czasu. Dlatego częstość nowotworów rośnie wraz z wiekiem, poza nielicznymi wyjątkami nowotworów pediatrycznych. I słusznie pan zauważył, że w krajach długowiecznych, a Polska powoli takim się staje, to nowotwory zaczynają przeważać nad śmiertelnością sercowo-naczyniową, czyli z powodu udarów albo zawałów serca. To naturalna perspektywa. Proces kopiowania informacji genetycznych w dzielących się komórkach zawsze obarczony jest ryzykiem błędu i prędzej czy później do tego dochodzi. Pytanie tylko, czy to jest błąd negatywny, czyli taka komórka obumrze, bo zmutowała, czy neutralny, pojawi się nowa cecha, ale nie będzie nic zmieniać, czy też niestety pojawi się dodatnie sprzężenie zwrotne. Taka komórka zacznie się coraz szybciej dzielić i robić coraz więcej błędów. Wtedy mamy nowotwór raka oskrzeli, raka piersi, raka jelita grubego, raka krtani, gdzie komórki nowotworowe mogą mieć już kilkadziesiąt do kilkuset dalszych mutacji i staje się bardzo trudna do opanowania różnymi metodami leczenia, które znamy. To jest właśnie onkologia precyzyjna. W większości przypadków nowotworów są to mutacje somatyczne, czyli dotyczą komórek naszego ciała, ale nie tych, z których powstają komórki jajowe albo plemniki, czyli nie mogą się odziedziczyć. Można co najwyżej odziedziczyć skłonność do ich powstawania. Jeżeli ta skłonność jest bardzo wyraźna, to mówimy o uszkodzeniu genów supresorowych nowotworu. W przypadku mutacji somatycznych genetyka ma bardzo dużo do powiedzenia, choć konsultacja z genetykiem klinicznym jest rzadsza. To onkolodzy wiedzą już, że należy sprofilować taki nowotwór genetycznie, żeby dobrać optymalne leczenie, żeby wiedzieć, która mutacja napędza nowotwór, czyli jest tak zwaną mutacją driverową, kierowniczą. Na przykład w raku trzustki, nowotworze o bardzo złym rokowaniu, w około 80 procentach przypadków zaczyna się od mutacji genu o nazwie KRAS. I niewiele jeszcze możemy z tym zrobić, bo nie ma leków działających swoiście na tę zmianę. W pozostałych przypadkach mutacji pojawiają się możliwości leczenia, jeżeli te mutacje zmieniają tak metabolizm komórki, że dysponujemy lekami wpływającymi na ten proces. Leczenie przeciwnowotworowe to zawsze balans między zniszczeniem komórek nowotworowych a oszczędzeniem zdrowych, ponieważ procesy metaboliczne wyglądają podobnie we wszystkich komórkach. Komórki nowotworowe po prostu szybciej się dzielą, dlatego są bardziej podatne na leczenie. Jest też szereg innych aspektów. Wiemy na przykład, że komórki nowotworowe uwalniają swój materiał genetyczny do krwioobiegu – ponieważ szybko się dzielą i obumierają - i można wykrywać i badać te fragmenty DNA. Nazywa się to płynną biopsją. Na razie nie jest to metoda w 100% pewna, ale pewnie za jakiś czas tak będzie. Podobnie było z DNA płodu w krwiobiegu matki - trzydzieści lat temu wydawało się czymś niezwykłym, a dzisiaj jest to powszechnie stosowany test, zlecany przez ginekologów, położników albo wykonywany z inicjatywy samych pacjentek, zwłaszcza gdy zbliżają się do „magicznego" wieku, powyżej którego ryzyko pewnych chorób, np. trisomii, wzrasta. W takiej sytuacji decydują się na badanie i najczęściej dowiadują się, że jest w porządku.

To o tym mówiłem.

Wie pan, z tymi panelami to jest ciekawa rzecz. Mianowicie panele to w pewnym sensie pozostałość po epoce sprzed dekady, kiedy technika sekwencjonowania nowej generacji była dużo droższa. Żeby obniżyć koszt badania, celowano w grupę genów, od dwudziestu do dwustu, które były przypisane do konkretnej choroby czy grup chorób. Na przykład, w przypadku niepełnosprawności intelektualnej dziś trzeba by wybrać około sto czterdzieści genów i po prostu koszt badania panelowego jest niższy, ponieważ, może powiem obrazowo: ta technika była i jest jeszcze trochę kosztowna, bo określa się, ile można włożyć sekwencji w maszynę, która potem raportuje w postaci zapisu literek C, A, G, T, czyli czterech nukleotydów. Dla maszyny to wszystko jedno, czy analizuje dziesięć pełnych genomów ludzkich od dziesięciu pacjentów, czy sześćdziesiąt albo osiemdziesiąt kawałków genomu kodujących białka, nazywam to egzomami i sekwencjonowaniem całoegzomowym, czy będzie to trzysta paneli, które obejmują po kilkadziesiąt do kilkuset z dwudziestu tysięcy genów człowieka. Czyli płaci się za jedną sekwencjonowaną literę. Jeśli robi się mały panel, można wykonać więcej takich badań w tej samej cenie. Zresztą nasz płatnik, NFZ, dalej to uwzględnia i refunduje panele. Spotkałem się już kilka razy z taką sytuacją, że co chwilę odkrywany jest nowy gen powodujący jakąś chorobę. Jeszcze pięć lat temu w niepełnosprawności intelektualnej mówiliśmy o 80 genach, teraz to 140. I wykonując panel na 80 genów, dostanę wynik, że wszystko w porządku - nie ma mutacji chorobotwórczej, ale w tym konkretnym panelu. I pacjent dalej będzie niedodiagnozowany. Trzeba będzie powtórzyć to badanie za jakiś czas, czyli dwukrotnie zapłacić za to samo. Dlatego lepiej zamiast płacić za panel, który kosztuje 1200 zł, zapłacić 2500 zł za cały egzom. Przynajmniej ja wyznaję taką zasadę. Nie wiem, czy wszyscy się ze mną zgodzą, ale genetycy raczej tak.

Albo wszystko.

A przynajmniej informacja negatywna, że nie ma mutacji chorobotwórczej, jest informacją ważną. Bo jeśli zbadamy panel, to nie możemy powiedzieć, że nie mamy mutacji chorobotwórczej. Możemy tylko powiedzieć: w tym, co badaliśmy w panelu, nie ma mutacji chorobotwórczej. Pozostaje nam jeszcze dopełnienie [śmiech].

Przede wszystkim to, że nie myślałem, że „utknę" w laboratorium [śmiech]. Młodsi koledzy dalej się śmieją, bo ja, gdy tylko mam czas, ubieram fartuch, rękawiczki i mieszam w probówkach, pipetuję, obsługuję maszynę do sekwencjonowania, hoduję komórki. Może to nie przystoi w moim wieku i wzrok nie ten, co kiedyś, ale to jest fascynujące. Nie chodzi o to, żeby dostać Nagrodę Nobla, ale to jest olbrzymia frajda, zwłaszcza jeżeli coś się obmyśli, a potem wyjdzie tak, jak się myślało. Czyli mamy do czynienia z zaplanowanym eksperymentem, który przynosi wynik potwierdzający hipotezę, a nie „bicie kijem po krzakach", że zobaczymy, co się wydarzy: zbadajmy, może coś wyjdzie. Chodzi o konkretną koncepcję. Mam przyjemność pracować w laboratorium, które zorganizował profesor Andrzej Szczeklik, autor „Podręcznika interny", z którego studenci uczą się do egzaminów, aktualizowanego przez moich kolegów z medycyny praktycznej i on był bardzo otwarty. Dysponujemy tam spektrometrami mas, mamy możliwość oznaczania białek, biomarkerów, autoprzeciwciał. To jest bardzo dobre środowisko do testowania różnych hipotez medycznych.

Dla mnie punktem wyjścia było to, że byłem w Stanach na stypendium w ramach pediatrii i genetyki. I tam pewien rezydent zapytał mnie, co robię w weekend? A ponieważ nic nie robiłem, bo mieszkałem na strychu szpitala dziecięcego, pokazał mi, jak obrócić szalki Petriego, na których przygotowywał biblioteki genomowe w fagach. Dał mi nawet swój identyfikator, bo inaczej bym tam nie wszedł. No i w tym momencie się zaczęło. Pytam: a co stoi w kącie? - aparat do PCR. Co to PCR? Dwa lata później już wszyscy o tym mówili. A potem Kary Mullis dostał za to Nagrodę Nobla. Swoją drogą, później trochę zasłynął kontrowersjami, bo napisał z którymś z prezydentów RPA, że AIDS to nie jest choroba zakaźna. I w efekcie zabronili mu publikować [śmiech].

Nie wszyscy powinni publikować [śmiech].

Zacznijmy od tego, na co nie liczę. Nie liczę na to, że genomy - znane poniekąd, bo mnóstwo ludzi robi sobie te badania, a niektóre z nich trafia za granicę do interpretacji - nie są przechowywane na jakichś „wrogich" serwerach właśnie w takim celu, o którym mówiliśmy: do budowania poligenowych wskaźników ryzyka. To umożliwiłoby użycie ich w celach zupełnie rozbieżnych z ochroną zdrowia. Można przewidzieć na przykład: jaki procent populacji będzie wrażliwy na określone gazy bojowe albo patogeny. Mieliśmy niedawno pandemię i okazało się, że ten wirus dobrze trafił na populację, a skala śmiertelności było przeogromna. Nie liczę więc na to. Myślę, że ta wiedza w sposób poważny i odpowiedzialny zostanie wykorzystana dla osób, które jej potrzebują: mają problemy zdrowotne lub mieli w rodzinie albo z jakichś powodów muszą odpowiedzieć na pytanie. Obejmują stanowisko prezydenta Stanów Zjednoczonych. Muszą wiedzieć, czy wszystko będzie dobrze z każdą funkcją organizmu na tym stanowisku. Liczę również na to, że genetyka pomoże leczyć choroby, o których kiedyś nam się nie śniło. Tu opowiem ciekawą historię, chyba jest sprzed dwóch tygodni. Udało się spowolnić do jednej czwartej tempo postępu choroby, która do tej pory powszechnie była uznawana za śmiertelną. Licealiści świetnie ją znają - to pląsawica Huntingtona albo neurodegeneracyjna choroba Huntingtona, spowodowana mutacją dynamiczną. Niestety człowiek zaczyna manifestować objawy, kiedy już wszedł w prokreację w czwartej dekadzie życia, więc jego potomstwo dziedziczy tę chorobę. Tylko 20% ludzi, którzy wiedzą, że rodzic zmarł na chorobę Huntingtona, bada się, żeby wiedzieć, czy sami zachorują, bo tak ludzie boją się tej choroby. Już nie mówię o Anglii, gdzie zawierając kontrakt ubezpieczeniowy trzeba ujawnić ten fakt. Pewnie w wiadomym celu, żeby odpowiednio policzyć składkę. Ale leczenie, może trochę interwencyjne, polega na wprowadzeniu wektora wirusowego, który wyłącza uszkodzoną kopię genu kodującego białko huntingtynę, nazwa od choroby. Trzeba wprowadzić kaniulę do mózgu pod kontrolą rezonansu magnetycznego jądrowego. Trwa to dziesięć godzin, bo to sześć iniekcji, po trzy do każdej strony mózgu. Ale tych chorych obserwuje się już od czterech lat. Jeden nawet wrócił do pracy, chociaż już miał papiery inwalidzkie. Perspektywa jest olbrzymia i sądzę, że dla wielu chorób genetycznych tak się stanie. Pojawią się możliwości interwencji. Nie zawsze musi być to terapia genowa, również w chorobach internistycznych par excellence, na przykład w sercu pozawałowym, gdzie mamy alternatywę: albo będzie blizna, tętniak, pacjent nie wejdzie na półpiętro, będzie sapać jak inwalida czekający na przeszczep serca albo podamy drobne cząsteczki RNA, które zmuszą to serce do regeneracji. Na myszach to się udaje, przynajmniej w tej chwili. Z myszy do człowieka, jak ostatni Nobel tegoroczny sprzed wczoraj wskazuje, czasem trzeba poczekać trzydzieści lat. Ale myślę, że się uda. No i wreszcie CAR-T, czyli moda leczenia nowotworów komórkami zabójcami, limfocytami zabójcami, które zostały wyposażone w genetycznie zmanipulowany receptor rozpoznający komórki nowotworowe. Czasem również niestety inne komórki organizmu, ale wybiera się taki cel, który jest głównie na komórkach nowotworowych. W tej chwili leczenie raka pęcherza moczowego, białaczek opornych na inne leczenie czy być może również szpiczaka mnogiego jest normalnym leczeniem CAR-T, czyli transfuzją wyspecjalizowanych komórek zabójców likwidujących nowotwór. To też jest genetyka, to znaczy już jest genetyka molekularna, nie kliniczna. To onkologia precyzyjna.

Dziękuję. Świetnie się rozmawiało.